Mecanismos da doença
A sinalização de Ang-1-Tie2 promove a estabilidade vascular, mantendo a homeostase, enquanto a sinalização de Ang-2-Tie2 provoca a instabilidade vascular, que se caracteriza por extravasamento vascular, neovascularização e inflamação.1
Instabilidade vascular
Em condições de estresse celular, como hiperglicemia, isquemia ou hipóxia (ou seja, em doenças como EMD, DMRIn e OVR), há um switch angiogênico que resulta em níveis elevados de Ang-2 e VEGF, potencializando os sinais angiogênicos e inflamatórios.1
Extravasamento vascular e neovascularização1-4
Níveis elevados de Ang-2 inibem o Tie2 e:
- Preparam os vasos sanguíneos para a angiogênese (apoptose dos pericitos);
- Reduzem a integridade das junções entre células endoteliais, o que contribui para o extravasamento;
- Amplificam os efeitos do VEGF nos vasos sanguíneos.
Níveis elevados de VEGF:
- Causam extravasamento vascular;
- Promovem a neovascularização.
Inflamação1-4
A inibição do Tie2 pela Ang-2 também modula a sinalização imunológica, levando à:
- Liberação de citocinas;
- Infiltração dos tecidos circundantes por leucócitos e macrófagos;
- Sensibilização dos vasos sanguíneos aos efeitos das citocinas e amplificação desses efeitos.
Extravasamento pela sinalização Ang-Tie
Ambas, Ang-1 e Ang-2, se ligam ao Tie2 com diferentes efeitos nas vias de sinalização a jusante.1
Sinalização Ang-1–Tie2
Estabilidade Vascular
Vasculatura sadia1,5,6
Na vasculatura sadia, a ativação da via Ang-1-Tie2 mantém ativamente a homeostase vascular e funciona como um importante freio molecular contra a instabilidade vascular.
O Tie2 ativado promove a sobrevida das células endoteliais e a integridade das junções celulares, garantindo, assim, a estabilidade vascular.
Inibição da inflamação
Inflamação1,5
A ativação de ABIN2 mediada pelo Tie2 protege as células endoteliais inativando o fator de transcrição NFκB, que é um importante regulador transcricional de respostas inflamatórias em células endoteliais.
Sobrevida
Sobrevida das células endoteliais1,5
A fosforilação do Tie2 induzida pela Ang-1 resulta em ativação de AKT. A sinalização de AKT ativa as vias que promovem a sobrevida, como a via eNOS.
Inibição da neovascularização
Neovascularização, instabilidade e fibrose1,5,6
A fosforilação de FOXO1 previne sua translocação para o núcleo, reduzindo a expressão dos seus genes-alvo:
- Ang-2;
- Genes envolvidos em:
- Remodelagem e instabilidade vascular;
- Apoptose de células endoteliais;
- Fibrose.
Sinalização Ang-2-Tie2
Instabilidade Vascular
Vasculatura sadia1,5,6
Na vasculatura sadia, a ativação da via Ang-1-Tie2 mantém ativamente a homeostase vascular e funciona como um importante freio molecular contra a instabilidade vascular.
O Tie2 ativado promove a sobrevida das células endoteliais e a integridade das junções celulares, garantindo, assim, a estabilidade vascular.
Inflamação
Inflamação1,5
A ativação de ABIN2 mediada pelo Tie2 protege as células endoteliais inativando o fator de transcrição NFκB, que é um importante regulador transcricional de respostas inflamatórias em células endoteliais.
Neovascularização e extravasamento
Instabilidade vascular1,5,6
Em condições patológicas, a ligação Ang-2-Tie2 inibe o Tie2, permitindo a ativação da via FOXO1. O resultado é a inibição da sinalização de sobrevida e a promoção da instabilidade vascular.
A Ang-2 tem uma comunicação cruzada com a via de sinalização do VEGF, promovendo a instabilidade vascular.
Comunicação cruzada entre vias
Inflamação1,5
O fator NF-κB determina a expressão de citocinas pró-inflamatórias e moléculas de adesão (como ICAM1 e VCAM1) e prepara o endotélio para a adesão de leucócitos induzida por TNF-α
Efeitos da sinalização ANG-2 dependentes do contexto
Os efeitos da sinalização de Ang-2 sobre as células endoteliais dependem do contexto e são mediados por vários fatores, incluindo a expressão de receptores e moduladores e os níveis de ligantes.1,7-12
Sinalização de Ang-2 via integrina em células endoteliais7,8
Os níveis de expressão de Tie2 versus receptores de integrinas nas células endoteliais têm impacto nos efeitos da sinalização de Ang-2 por meio da condição de fosforilação de FAK, uma proteína adaptadora de integrinas associada à função de barreira.
Ausência de Tie2
Brotamentos vasculares
Na ausência de Tie2, Ang-2 se liga diretamente a integrinas. Isso estimula a migração de células endoteliais e os brotamentos vasculares.
Presença de Tie2
Instabilidade vascular
Na presença de Tie2, Ang-2 se liga diretamente ao Tie2, estimulando a internalização de integrinas.
As integrinas internalizadas são processadas nos compartimentos intracelulares e direcionadas para reciclagem ou degradação. Isso resulta em instabilidade vascular.
Papel da concentração de VEGF na sinalização Ang-2-Tie29
Os efeitos da sinalização Ang-2-Tie2 diferem, dependendo da presença ou ausência de VEGF, o que resulta em promoção da sobrevida das células endoteliais ou em angiogênese e instabilidade vascular.
Níveis baixos de VEGF
Sobrevida das células endoteliais
O VEGF é essencial para a sobrevida das células endoteliais. Quando o VEGF é suprimido em condições experimentais, a sinalização Ang-2-Tie2 promove a morte das células endoteliais e a regressão dos vasos.
Níveis altos de VEGF
Instabilidade vascular
Na presença de Tie2, Ang-2 se liga diretamente ao Tie2, estimulando a internalização de integrinas.
As integrinas internalizadas são processadas nos compartimentos intracelulares e direcionadas para reciclagem ou degradação. Isso resulta em instabilidade vascular.
Papel do Tie1 na sinalização Ang-2-Tie210,11
Tie1 atua como modulador de Tie2, e sua expressão tem impacto no papel da ngG-2 e na sinalização Ang-2-Tie2.
Condições homeostáticas (Ang-2 atua como agonista de Tie2)
Condições normais
Em condições normais, tanto Tie1 como Tie2 formam um complexo, promovendo a função de Ang-2 como agonista de Tie2. Com isso, há uma ativação do Tie2, levando aos mesmos efeitos de sinalização a jusante que os da sinalização Ang-1-Tie2.
Condições inflamatórias (Ang-2 atua como antagonista de Tie2)
Condições inflamatórias
Em condições inflamatórias, o Tie1 é inativado em razão da clivagem do ectodomínio, impedindo a formação de um complexo Tie1-Tie2. A inativação de Tie1 faz promover a função de Ang-2 como antagonista de Tie2.
Papel da VE-PTP na sinalização Ang-2-Tie212
VE-PTP atua como modulador de Tie2, e sua expressão tem impacto no papel da Ang-2 e na sinalização Ang-2-Tie2.
Ausência de VE-PTP (Ang-2 atua como agonista de Tie2)
Responsividade de Tie2
VE-PTP define o limiar de responsividade de Tie2 a Ang-1 e Ang-2. Na ausência de VE-PTP (como nas células endoteliais linfáticas, nas quais ela não se expressa), o Ang-2 atua como agonista de Tie2, levando, assim, à ativação de Tie2.
Presença de VE-PTP (Ang-2 atua como antagonista de Tie2)
Afinidade por Tie2
Na presença de VE-PTP (como nas células endoteliais vasculares, nas quais ela tem alta expressão), o Ang-2 tem baixa afinidade por Tie2 e atua como antagonista de Tie2, levando, assim, à inibição de Tie2.
Legenda: Ang: angiopoietina. EMD: edema macular diabético. ENOS: sintetase de óxido nítrico endotelial. FAK; quinase de adesão focal. FOXO1: forkhead box O1. ICAM1: molécula de adesão intercelular 1. DMRIn: degeneração macular relacionada à idade com neovascularização. NF-κB: fator nuclear κB. OVR: oclusão da veia da retina. Tie: tirosina-quinase com domínios semelhantes a imunoglobulinas. TNF-α: fator de necrose tumoral alfa. VCAM1: molécula de adesão celular vascular 1. VEGF: fator de crescimento endotelial vascular. VEGFR: receptor do fator de crescimento endotelial vascular. VE-PTP: proteína fosfatase de tirosina endotelial vascular.
Referências: 1. Saharinen P et al. Nat Rev Drug Discov. 2017;16:635-61. 2. Klaassen I et al. Prog Retin Eye Res. 2013;34:19-48. 3. Bolinger MT et al. Int J Mol Sci. 2016;17:1498. 4. Fiedler U, Augustin HG. Trends Immunol. 2006;27:552-8. 5. Augustin HG et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009;10:165-77. 6. Akwii RG et al. Cells. 2019;8:E471. 7. Felcht M et al. J Clin Invest. 2012;122:1991-2005. 8. Thomas M et al. J Biol Chem. 2010;285:23842-9. 9. Lobov IB et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99:11205-10. 10. Korhonen EA et al. J Clin Invest. 2016;126:3495-510. 11. Kim M et al. J Clin Invest. 2016;126:3511-25. 12. Souma T et al. PNAS. 2018;115:1298-303.