O que são angiopoietinas?

As angiopoietinas (Ang) são uma família de fatores de crescimento angiogênicos.1

Ang-1 e Ang-2 são os compostos mais bem caracterizados por seu papel no desenvolvimento dos vasos e na estabilidade vascular.1

Principais protagonistas na via de sinalização Ang-Tie

Ang-1 e Ang-2 se ligam ao receptor Tie2 e são importantes reguladores da estabilidade vascular.1

Os ligantes e receptores abaixo fazem parte da via da angiopoietina ou interagem com ela.

Selecione cada um (+) para saber mais.

A via Ang-Tie

Além de Ang-1 e Ang-2, outros importantes componentes da via de sinalização Ang-Tie incluem o receptor Tie2 e os moduladores de Tie2, Tie1 e VE-PTP.

A via Ang–Tie também interage com integrinas (pela sinalização direta Ang-2–integrina) e com VEGFR (pela sinalização de quinases).

Ang-21-4

  • Fator de crescimento angiogênico
  • Produzido principalmente pelas células endoteliais; em condições normais, tem níveis de expressão mais baixos que Ang-1
  • A expressão e a função dependem do contexto:

    Antagonista de Tie2 em condições patológicas

    Em certas condições, também pode atuar por meio das integrinas

  • Os níveis são aumentados nas doenças da retina (incluindo DMRI, RD e OVR), o que corrobora o papel da via Ang-2-Tie2 em condições patológicas na instabilidade vascular

Ang-11,2

  • Fator de crescimento angiogênico
  • Tem expressão constitucional em diversos tipos de células e mantém altos níveis em condições normais.
  • Agonista do receptor Tie2.
  • Mantém a estabilidade vascular.

VEGF1,5

  • Fator de crescimento endotelial vascular essencial para a angiogênese.
  • Agonista do VEGFR.
  • Aumentado em condições patológicas.

Integrinas2

  • Receptores transmembrana que regulam a adesão célula-célula e célula-matriz, além da sinalização transmembrana.
  • Modulam a sinalização pela via Ang-Tie por sensibilização do receptor ou internalização e degradação.
  • As integrinas αvβ3, αvβ5 e α5β1 são receptores de Ang-2.

VE-PTP1,6

  • Proteína fosfatase de tirosina endotelial vascular.
  • Expressa em células endoteliais vasculares (não linfáticas); aumentada em condições de hipóxia.
  • Regulador negativo de Tie2.

Tie21,7

  • Tirosina-quinase transmembrana.
  • Ativa constitucionalmente em vasos sanguíneos estáveis; altos níveis de expressão em pericitos e no endotélio dos vasos sanguíneos.
  • Receptor de Ang-1 e Ang-2.

Tie11,6

  • Tirosina-quinase transmembrana.
  • Expressa em células endoteliais vasculares e linfáticas.
  • Há colocalização com Tie2 nos contatos célula-célula, mas não é claro o papel exato na sinalização de Tie2.

VEGFR5

  • Tirosina-quinase transmembrana.
  • Tem expressão em diversos tipos de células.
  • Receptor de VEGF.

Descoberta da via da angiopoietina: uma fotografia da história

Principais marcos no nosso entendimento da via Ang-Tie — dos primeiros conhecimentos às novas descobertas sobre seu papel nas doenças da retina.

1996Identificação da Ang-18

Ang-1 identificada como ligante do receptor Tie2, que pode induzir ativação de Tie2 nas células endoteliais.

1997Identificação da Ang-29

Ang-2 identificada como antagonista natural do receptor Tie2.

1998Cooperação entre Ang e VEGF10

Ang-1 e Ang-2 modulam a neovascularização pós-natal induzida pelo VEGF.

1999Papel do VEGF e da Ang-2 na angiogênese e no crescimento tumorais11,12

VEGF e Ang-2 atuam em conjunto, iniciando a angiogênese e o crescimento tumorais.

2000Mecanismo da Ang-1 na sobrevida das células endoteliais13

Ang-1 regula a sobrevida das células endoteliais por meio da via Akt/survivina.

Ang-2 tem função agonística14

Ang-2 é agonista nos vasos linfáticos e antagonista nos vasos sanguíneos.

2004Papel da Ang-2 na RD15

A regulação positiva da Ang-2 desempenha um papel crítico na perda de pericitos na retinopatia diabética.

2006Funções da Ang-2 durante a inflamação16

Ang-2 facilita a capacidade de resposta das células endoteliais aos estímulos inflamatórios.

2016Ang-2 e sinalização de integrina2

Ang-2 regula de modo diferencial a angiogênese por meio da sinalização de integrina e de Tie2.

Ang-2 nas doenças vasculares da retina e da coroide4

Níveis de Ang-2 estão elevados em amostras de vítreo de pacientes com DMRIn, RD, RDP e OVR.

2020Mecanismo da Ang-2 no modelo de RD do camundongo17

Nível elevado de glicose na presença de dano à retina agrava o dano vascular por meio da própria regulação positiva e liberação da Ang-2 que tem um resultado de feedback positivo.

Legenda: DMRI: degeneração macular relacionada à idade. Ang: angiopoietina. EMD: edema macular diabético. RD: retinopatia diabética. IVT: intravítreo. DMRIn: degeneração macular relacionada à idade com neovascularização. RDP: retinopatia diabética proliferativa. OVR: oclusão da veia da retina. Tie: tirosina-quinase com domínios semelhantes a imunoglobulinas. VEGF: fator de crescimento endotelial vascular. VEGFR: receptor do fator de crescimento endotelial vascular.

Referências: 1. Saharinen P et al. Nat Rev Drug Discov. 2017;16:635-61. 2. Felcht M, et al. J Clin Invest. 2012;122:1991-2005. 3. Hakanpaa Let al. Nat Commun. 2015;30;6:5962. 4. Regula JT et al. EMBO Mol Med. 2016;8(11):1265-88. 5. Penn JS et al. Prog Retin Eye Res. 2008;27:331-71. 6. Souma T et al. PNAS. 2018;115:1298-303. 7. Huang H et al. Nat Rev Cancer. 2010;10:575-85. 8. Davis S et al. Cell. 1996;87:P1161-69. 9. Maisonpierre PC et al. Science. 1997;277:55-60. 10. Asahara T et al. Circ Res. 1998;83:233-240. 11. Yu X, Ye F. Cells. 2020; 9(2):457. 12. Holash J et al. Science. 1999;284(5422):1994-8. 13. Kim I et al. Circ Res. 2000;86:24-29. 14. Gale NW et al. Dev Cell. 2002;3:411-23. 15. Hammes HP et al. Diabetes. 2004;53:1104-10. 16. Fiedler U et al. Nat Med. 2006;12:235-39. 17. Chatterjee A et al. Int J Mol Sci. 2020;21(10):E3713.

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